立幸--患者援助项目

——新一代的抗癌产品 

盐酸多柔比星脂质体注射液说明书

请仔细阅读说明书并在医师指导下使用
 

警告：输注反应，骨髓抑制，心脏毒性，肝脏损伤，替换使用。 1.心肌损伤可能导致充血性心衰，可能发生在盐酸多柔比星剂量累积达到550mg/m2时。在进行纵隔辐射或合并使用心脏毒性药物时，在较低的累积剂量下也可能发生心脏毒性。 2.大概10%的患者可发生急性输注相关反应，有的在滴注结束或减慢滴注速度可以得到恢复。有严重的和致命的过敏性/类过敏性滴注反应的报道。应配备可立即获得使用的医疗/急救设施以处理这类不良反应。 3.可能发生严重的骨髓抑制。 4.肝功能不全患者应降低剂量。 5.偶然的替换使用可能导致严重的副反应。切勿基于盐酸多柔比星（按mg换算）来替换使用其它产品。

 
 
【药品名称】
通用名称:盐酸多柔比星脂质体注射液
注册商标：立幸R
英文名称: Doxorubicin Hydrochloride Liposome Injection 
   汉语拼音：Yansuan Duoroubixing Zhizhiti Zhusheye
【成 份】
本品主要成份及其化学名称：盐酸多柔比星
化学名称为：（8S，10S）-10-〔(3-氨基-2,3,6-三去氧基-α-L-来苏己吡喃基)-氧〕-7,8,9,10-四氢-6,8,11-三羟基-8-(羟乙酰基)-1-甲氧基-5,12萘二酮的盐酸盐。
化学结构式为：

分子式：C₂₇H₂₉NO₁₁•HCl
分子量：579.99   
辅料名称：α-[2-[1，2-二硬脂酰-sn-甘油基（3）磷酸氧基]乙基氨基甲酰基]-ω-甲氧基聚乙二醇-40-钠盐（MPEG-DSPE），氢化大豆卵磷脂（HSPC），胆固醇，硫酸铵，葡萄糖，组氨酸，注射用水，盐酸，氢氧化钠。
【性状】
本品是一种脂质体制剂，系将盐酸多柔比星包封于表面含甲氧基聚乙二醇（MPEG）的脂质体中，这一过程被称为聚乙二醇化（PEG化），可以保护脂质体免受单核巨噬细胞系统（MPS）识别，从而延长其在血液循环中的时间。   
本品为无菌、半透明的红色混悬液，每瓶10ml，含盐酸多柔比星2mg/ml，是用于单剂量静脉滴注给药的浓缩液。
本品的活性成分为盐酸多柔比星，是从一种波塞链霉菌表灰变种（Strep tomyces peucetius var. caesius）培养液中提取得到的蒽环类细胞毒性抗生素。     
【适应症】   
本品可用于低CD₄（<200 CD₄淋巴细胞/mm³）及有广泛皮肤粘膜内脏疾病的与艾滋病相关的卡波氏肉瘤（AIDS-KS）病人。    
本品可用作一线全身化疗药物，或者用作治疗病情有进展的AIDS-KS病人的二线化疗药物，也可用于不能耐受下述两种以上药物联合化疗的病人：长春新碱、博莱霉素和多柔比星（或其他蒽环类抗生素）。
【规格】10ml:20mg
【用法用量】 
本品按20mg/m²，每2～3周一次静脉内给药，因不能排除药物蓄积和毒性增强的可能，故给药间隔不宜少于10天。病人应持续治疗2～3个月以产生疗效。为保持一定的疗效，在需要时继续给药。
本品用5%葡萄糖（50mg/ml）注射液稀释后使用，静脉滴注30分钟以上。
根据推荐剂量和病人的体表面积确定本品的剂量并按下述方法稀释：
剂量＜90mg:本品用250ml 5%葡萄糖注射液稀释。
剂量≥90mg:本品用500ml 5%葡萄糖注射液稀释。
使用时应注意：
1．禁用于肌肉和皮下注射，禁止未经稀释直接原液注射。
2．禁止使用有沉淀物或其他杂质的器材。
3．用灭菌注射器吸取适量本品。
4．由于本品中未加防腐剂或抑菌剂，故必须严格遵守无菌操作。
5．除5%葡萄糖注射液外的其他稀释剂或任何抑菌剂都可能使本品产生沉淀。
6．建议将本品滴注管与5%葡萄糖静脉滴注管相连通。
7．使用本品溶液时要谨慎，需戴手套。如果药液与皮肤或粘膜发生接触，应立即用肥皂水清洗。本品的运送和处理的方法与其他抗癌药物相同。
8．为减小滴注反应的风险，起始给药速率应不大于1 mg/min。如果无滴注反应，以后的滴注可在60分钟完成。对有滴注反应的病人，滴注方法应作如下调整：总剂量的5%应在开始的15分钟缓慢滴注，如果病人可以耐受且无反应，接下来的15分钟里滴注速度可以加倍。如果仍能耐受， 滴注可在接下来的一小时内完成，总滴注时间90分钟。
9．配伍禁忌：不得与其他药物混合使用。
特别注意：
出现早期滴注反应的处理  如果病人出现早期滴注反应，应立即中断滴注，预先给予合适的药物（抗组胺和／或短效类固醇药物），以更慢的滴注速度重新开始。滴注可通过外周静脉给药。本品禁止用于肌肉和皮下注射。
出现手足红肿综合症（PPE）的剂量调整  出现手足红肿综合症（PPE），可以减小剂量或延迟给药。本品剂量调整指南参见表1。表中毒性级别根据美国国立肿瘤研究所毒性评价标准（NCI-CTC）设定。
表1、出现PPE症状的剂量调整方案

	前次给予本品后周数
毒性级别	第4周	第5周	第6周
1级（轻度红斑、水肿或脱皮但不影响日常行为活动）	继续给药：如病人之前曾发生过3、4级皮肤毒性反应，推迟一周给药	继续给药：如病人之前曾发生过3、4级皮肤毒性反应，推迟一周给药	减量25%继续给药，并恢复4周给药间隔。
2级（红斑、脱皮或水肿，有影响但可以进行正常的活动。小水泡或溃疡小于2厘米。）	推迟一周给药	推迟一周给药	减量25%继续给药，并恢复4周给药间隔。
3级（发热、溃疡或肿胀影响行走或正常行为，不能正常穿衣）	推迟一周给药	推迟一周给药	停止治疗
4级（扩散或局部感染并发症，或卧床不起或住院）	推迟一周给药	推迟一周给药	停止治疗

出现口腔炎时的剂量调整   当病人出现口腔炎症状时，可按表2进行剂量调整。         
表2、出现口腔炎的剂量调整方案

	前次给予本品后周数
毒性级别	第4周	第5周	第6周
1级（无痛的溃疡、红斑或轻度疼痛）	继续给药：如病人之前曾发生过3、4级口腔炎，推迟一周给药	继续给药：如病人之前曾发生过3、4级口腔炎，推迟一周给药	减量25%继续给药，并恢复4周给药间隔。或遵医嘱停止治疗。
2级（疼痛性红斑、水肿或溃疡但可以进食）	推迟一周给药	推迟一周给药	减量25%继续给药，并恢复4周给药间隔。或遵医嘱停止治疗。
3级（疼痛性红斑、水肿或溃疡不能进食）	推迟一周给药	推迟一周给药	停止治疗
4级（需要接受肠道内或肠道外营养支持治疗）	推迟一周给药	推迟一周给药	停止治疗

出现血液毒性的剂量调整   白细胞减少症是这一人群出现最多的不良反应，嗜中性粒细胞减少症、贫血和血小板减少症也有出现。当出现血液毒性时可按下表3进行剂量调整。当ANC计数＜1，000／mm³时，可在随后的治疗中同时给予粒细胞集落刺激因子（G-CSF 或 GM-CSF）治疗，以维持血细胞数量。
表3、出现血液毒性的剂量调整方案

毒性级别	ANC（cells/ mm3）	血小板（/ mm3）	剂量调整
1级	1，500-1，900	75，000-150，000	继续治疗，无需剂量调整。
2级	1，000-＜1，500	50，000-＜75，000	暂停治疗，直至ANC＞1，500和血小板＞75，000；可以原剂量继续给药。
3级	500-999	25，000-＜50，000	暂停治疗，直至ANC＞1，500和血小板＞75，000；可以原剂量继续给药。
4级	＜500	＜25，000	暂停治疗，直至ANC＞1，500和血小板＞75，000；降低剂量25%继续给药，或者继续全量给药但同时给予细胞因子支持治疗。

注：ANC：中性粒细胞绝对计数
特殊病人：
肝功能不全病人：对少数肝功能不全病人（胆红素值达4mg/dl）给予20mg/ m²，血浆清除率和消除半衰期未见变化。然而在取得进一步的经验之前，根据以往盐酸多柔比星的使用经验，对于肝功能不全的病人的给药量要减少。建议当胆红素高于以下数值时考虑减少用量：血清胆红素1.2～3.0mg/dl时，用常用量的1/2；大于3mg/dl时用常用量的1/4。
    肾功能不全病人 ：由于多柔比星由肝脏代谢和经胆汁排泄，故使用本品时剂量不需作调整。
    脾切除病人：目前尚无本品用于脾切除病人的经验，故不推荐使用。
【不良反应】
以下引自国外上市的盐酸多柔比星脂质体的临床文献资料。
   对AIDS-KS病人的临床开放和对照研究显示，与盐酸多柔比星脂质体相关的最常见的不良反应是骨髓抑制，几乎近一半病人发生。
    白细胞减少是病人最常见的不良反应，也可见贫血和血小板减少。这些反应一般在治疗早期便可出现，而且是暂时的。临床试验中很少因骨髓抑制而停药。出现血液学毒性反应可能需要减少用量或暂停及推迟治疗。当中性粒细胞计数＜1,000/mm³或血小板计数＜50,000/mm³时应暂停使用本品。当中性粒细胞计数＜1000/mm³时，可同时使用G-CSF或GM-CSF来维持血液细胞数目。
    在临床研究中使用盐酸多柔比星脂质体过程中，出现的较常见的有临床意义的实验室检查异常（≥5%）包括碱性磷酸酶增加以及门冬酰胺转移酶和胆红素升高，这些反应被认为与基础疾病有关而与本品无关。根据报道，血红蛋白和血小板减少的发生率较低（＜5%），白细胞减少导致的脓毒病更为少见（＜1%）。以上某些异常的产生可能与HIV感染有关，而非盐酸多柔比星脂质体造成。
    其他发生率较高（≥5%）的不良反应有：恶心，无力，脱发，发热，腹泻，与滴注有关的急性反应和口腔炎等。
    滴注反应主要有潮红，气短，面部水肿，头痛，寒战，背痛，胸部和喉部收窄感，低血压。在多数情况下，不良反应发生在第一个疗程。采用某种对症处理，暂停滴注或减缓滴注速率后经过几个小时即可消除这些反应。
    据报道，连续滴注常规盐酸多柔比星的病人可见口腔炎，接受本品的病人亦时有报道。这并不影响病人完成治疗，一般无需调整剂量，除非口腔炎影响病人的饮食能力，此时可延长给药间期或减量。
   临床研究中常发生呼吸系统不良反应（≥5%），这可能与AIDS病人的机会性感染有关。KS病人使用本品后可见机会性感染，在HIV引起的免疫缺陷病人中常见发生。在临床研究中，最常见的机会性感染是念珠菌病，巨细胞病毒感染，单纯疱疹，卡氏肺囊虫肺炎及单纯鸟分支杆菌感染。
    其他不常见的不良反应（＜5%）有手掌-足底红斑性感觉迟钝，口腔念珠菌病，恶心，呕吐，体重下降，皮疹，口腔溃疡，呼吸困难，腹痛，过敏反应包括过敏症，血管扩张，头晕，厌食，舌炎，便秘，感觉异常，视网膜炎和意识模糊。
    手掌-足底红斑性感觉迟钝是一种有痛感的红色斑症。一般病人在治疗6周或更多时间后会出现这种反应。该反应似乎与剂量和用法有关，通过延长给药间期1～2周或减量后得以缓解。多数病人1～2周后便会消除，可使用皮质激素。这种反应在一些病人身上显得严重并使人十分衰弱，因而可能需要停药。
    用常规多柔比星制剂治疗时充血性心衰的发生率高。虽然对10例接受本品累积用量＞460mg/m²的AIDS-KS病人作心肌内膜活组织检查时，9例并未显示蒽环类药物性心肌病，但进一步的分析证实，使用本品发生心肌病变的风险与多柔比星相近。建议AIDS-KS病人的用药剂量为每2或3周20mg/m²。当累积剂量＞400mg/ m²时要注意心脏毒性，这要经过20个疗程，历时约40～60周。
虽然至今尚未见由于盐酸多柔比星脂质体外渗而造成局部坏死的报道，但本品仍被认为是一种刺激性药物。动物研究显示，盐酸多柔比星以脂质体形式给药减少了外渗伤害的可能。如果发生任何外渗的迹象（如刺痛，红斑）都应立即中止滴注，而从另一静脉重新开始。用冰敷外渗部位30分钟有助于减轻局部反应。本品不可用于肌肉和皮下注射。
由于先前的放疗而产生的皮肤不良反应在使用盐酸多柔比星脂质体时偶见复发。
【禁忌】
本品禁用于对本品活性成份或其他成份过敏的病人。也不能用于孕妇和哺乳期妇女。对于使用α干扰素进行局部或全身治疗有效的AIDS-KS病人，禁用本品。
【注意事项】 
心脏损害：所有接受本品治疗的病人均须经常进行心电图监测。发生一过性心电图改变如T波平坦，S-T段压低和心律失常等时不必立即中止本品治疗。然而，QRS复合波减小则是心脏毒性的重要指征。当出现这一改变时，应考虑采用检测蒽环类药物心脏损害最可靠的方法进行检查，如心肌内膜活检。
    与心电图相比，考察和监测心脏功能更为特异的方法是通过超声心动描记术或多通道放射性核素心室造影术（MUGA）测定左室射血分数。在使用本品前应常规采用这些方法检测，在治疗期间应定期复查。当本品累积剂量超过450 mg/ m²时必须在每次用药前考虑评定心脏功能。   
每当怀疑出现心脏病变时，如左室射血分数低于治疗前和（或）低于预后相应值（＜45%），均应进行心肌内膜活检，必须对继续治疗的益处与产生不可逆性心脏损害的危险进行认真评价。   
由于心肌病变而产生的充血性心衰可能会突然发生，事先未见心电图改变，亦可在停药后数周才出现。   
在用蒽环类药物治疗期间，上述各种监测心脏功能的评定试验和方法应按以下次序使用：心电图监测，左室射血分数，心肌内膜活检。当测定结果显示心脏损害与使用本品有关时，应认真权衡继续治疗的益处与心脏损伤的利害关系。   
对于有心血管病史的病人，只有当利大于弊时才能接受本品治疗。   
心功能不全病人接受本品治疗时要谨慎。   
对已经用过其他蒽环类药物的病人，应注意观察。盐酸多柔比星总剂量的确定亦应考虑先前（或同时）使用的心脏毒性药物，如其他蒽环类/蒽醌类药物，或氟尿嘧啶之类的药物。   
骨髓抑制：许多使用本品治疗的AIDS-KS病人均有艾滋病或许多合用药物等引起的基础骨髓抑制。对于这类病人，骨髓抑制是剂量限制性毒性。由于可能发生骨髓抑制。故在用药期间应经常检查血细胞计数，至少在每次用药前作检查。    
持续性骨髓抑制可导致重复感染和出血。   
糖尿病人：应注意本品每瓶内含葡萄糖，而且滴注时用5%葡萄糖注射液稀释。
滴注有关的不良反应：见【不良反应】部分。   
对驾车和操作机器的影响 ：虽然至今的研究中盐酸多柔比星脂质体并未观察到对驾驶能力的影响，但使用中偶尔可出现（＜5%）头晕和嗜睡。所以有上述反应的病人应避免驾车和操作机器。   
【孕妇及哺乳期妇女用药】 
本品对大鼠有胚胎毒性，对家兔有胚胎毒性和堕胎作用。不能排除致畸作用。目前尚无孕妇使用本品的经验。因此本品禁用于孕妇，建议育龄妇女或其配偶在用本品治疗期间及停药后6个月内避孕。
    目前尚不清楚乳汁中是否分泌本品，鉴于受乳婴儿可能因本品而致严重不良反应，因而母亲在接受本品前应停止哺乳。 
【儿童用药】
    关于18岁以下病人使用本品的安全性和有效性尚未确定。 
【老年用药】       
60岁以上病人使用本品的安全性和有效性尚未确定。国外同类产品临床研究中的群体药代结果表明，年龄在21～75岁的病人使用本品的药动学无明显差异。
 【药物相互作用】
     未对本品正式进行药物相互作用研究。但对于已知与多柔比星可产生相互作用的药物，在合用时需注意。虽无正式的研究报告，但本品与其他盐酸多柔比星制剂一样，会增强其他抗癌治疗的毒性。已有报道合用盐酸多柔比星会加重环磷酰胺导致的出血性膀胱炎，增强巯嘌呤的肝细胞毒性。所以同时合用其他细胞毒性药物，特别是骨髓毒性药物时需谨慎。 
【药物过量】
    盐酸多柔比星急性过量可加重粘膜炎，白细胞减少和血小板减少等毒性反应。严重骨髓抑制患者出现急性用药过量的治疗措施为住院、抗生素疗法、输注血小板和粒细胞等措施，粘膜炎加重时可采用对症治疗等措施进行治疗。
【临床试验】
1、 国外上市盐酸多柔比星脂质体的临床文献
最初的临床研究计划由两组非对照开放的小样本试验组成。这些研究包括相似的患者人群（基本上全为白种男性，同性恋，平均年龄为38岁，AIDS晚期，扩展性卡波氏肉瘤，表现为CD₄细胞数低，临床试验组中AIDS病人多数为低危病人）。参加试验的病人在与艾滋病相关的卡波氏肉瘤病人中具有代表性。有247例病人参加的第一项研究是以盐酸多柔比星脂质体进行的无对照开放的多中心试验。病人接受的平均剂量为20mg/m²，共接受2015个治疗周期，治疗间隔为2周。临床终点包括治疗反应和生活质量。该研究结果如下：

完全缓解（CR）	6.3%
部分缓解（PR）	74.4%
疾病稳定（SD）	18.5%
疾病进展（PD）	0.8%

在长期随访中，仅有部分病人接受上市推荐的用药方案，对不同用药方案的疗效反应进行统计学分析，差异不显著。截至研究结束时，平均缓解持续时间为117天，与疼痛相关的生活质量数据有所改善。
137例与艾滋病相关的卡波氏肉瘤病人参加的第二项研究是无对照开放试验。盐酸多柔比星脂质体的中位剂量为20mg/m²，3周重复一次，共进行793个治疗周期，中位累计剂量为110 mg/m²，有效率如下：

完全缓解（CR）	0%
部分缓解（PR）	61.8%
疾病稳定（SD）	26.5%
疾病进展（PD）	11.8%

从有效性和所有病人（包括以前接受过化疗的）疼痛的减轻来看，中位缓解持续时间为92天。截至研究结束时，共有37例病人死亡，生存期的延长效果不显著。
两组研究的分析根据白血球减少症、全身性疾病(包括机会性感染)CD₄细胞数进行了调整，并发现原患有粒细胞减少症的病人（ANC＜200 cells/mm³）的整体反应率（69.3%）与粒细胞基础水平高的患者相同（76.6%）。同样，全身性疾病基础水平风险高的病人（79%）与低风险病人（68%）的治疗反应率也相似。CD₄计数有关的情况是：CD₄数量＜50 cells/mm³和CD₄数量＞50 cells/mm³的病人反应率相似。然而，＜50 cells/mm3的患者中有1%完全缓解，而CD₄水平最高的患者中有10%完全缓解。
为了充分证明盐酸多柔比星脂质体的有效性，进行了盐酸多柔比星脂质体（20mg/m²）与ABV[多柔比星（20mg/m²）、博莱霉素（10U/m²）及长春新碱（1mg/m²）]的前瞻性随机平行对照多中心研究，盐酸多柔比星脂质体组和ABV组每2周给药一次，最多6次。该研究包括258名中至重度卡波氏肉瘤患者（患者统计：男性98%，高加索人75%,平均年龄38岁，同性恋＞90%），用盐酸多柔比星脂质体和ABV治疗的病人数分别为133和125例，和前述研究一样，大部分病人为预后不佳人群。
主要的治疗终点指标基于治疗的反应率（5个标准：完全缓解，临床完全缓解，部分缓解，疾病稳定，疾病进展），而临床受益是建立在患者的癌性疼痛、与肿瘤相关的全身症状和体征、体力状况评分（KPS）和两种生活质量评分（QOL）基础上的评价。一项评价QOL的问卷专门针对与艾滋相关的卡波氏肉瘤，其它的评价采用了“药物疗效研究”（Medical Outcomes Study）获得的方法，该方法使用了“药物疗效研究”中的与HIV相关的项目，并通过比较无症状HIV感染者和带有艾滋病相关综合症病人而得到验证。
盐酸多柔比星脂质体组和ABV组的反应率分别为46%和26%,有统计学差异，结果有利于盐酸多柔比星脂质体组，两组缓解持续时间相似（盐酸多柔比星脂质体组和ABV组平均缓解持续时间分别为92.5天和84.8天，中位缓解持续时间分别为90天和92天）。除瘤体大小以外的其他病灶特征（如厚度、结节、水肿、颜色和疼痛）的结果表明，与基线值相比，两组均有所改善。死亡不是研究终点，但盐酸多柔比星脂质体的中位生存期为160天，ABV为153天。
关于QOL答卷，在九个方面中有五个观察到统计学差异，有利于盐酸多柔比星脂质体组：总健康水平、疼痛、社交功能、体力水平和健康隐患。有关针对与卡波氏肉瘤相关的问卷，在九个方面中有四个观察到统计学差异，有利于盐酸多柔比星脂质体组：肺功能障碍/疼痛，头部/肢体活动受限，运动受限以及睡眠障碍。
综上所述，这一研究结果表明盐酸多柔比星脂质体与ABV方案有相同效果，在某些方面优于ABV组，如，疾病症状和容颜改善方面。尽管ABV组中没有一个药物是批准用来治疗AIDS-KS，但它是目前公认的治疗晚期AIDS-KS的有效组合方案，这种选择是较合理的。
阳性对照研究（30-11）设计为盐酸多柔比星脂质体组和BV组（博莱霉素和长春新碱）的随机比较试验。通过与已有治疗方法的比较来判断盐酸多柔比星脂质体对受试者的有效性，评价中至重度卡波氏肉瘤病人的用药安全性和耐受性。
共有241例中至重度卡波氏肉瘤病人参加，其中218例可用于疗效的评价。盐酸多柔比星脂质体和BV（15mg/m²博莱霉素和1.4 mg/m²长春新碱）均为静脉给药，盐酸多柔比星脂质体每三周给药一次，剂量为20 mg/m²，BV组治疗周期为三周。
病人接受盐酸多柔比星脂质体治疗的平均周期数为4.8周，BV为3.7周。疗效主要终点指标设为治疗反应：完全缓解，临床完全缓解，部分缓解，疾病稳定及疾病进展。次要终点包括对病人癌性疼痛的测定，与全身性损伤相关的症状和征兆的描述，体力状态（KPS）和两种生活质量（QOL）问卷。其中一种评价QOL的问卷专门针对与艾滋病相关的卡波氏肉瘤。从治疗终点获得的结果如下：

	脂质体药物组	博莱霉素和长春新碱组
完全缓解	0%	0%
临床完全缓解	3.3%	0%
部分缓解	35.5%	14.2%
疾病稳定	32.2%	45.0%
疾病发展	9.9%	21.7%

两种治疗中，均无病人表现出完全缓解。
治疗终点的指标中，临床完全缓解/部分缓解差异显著（P＜0.001）（盐酸多柔比星脂质体组和BV组的反应率分别为38.8%和14.2%），说明盐酸多柔比星脂质体疗效优于BV组。除瘤体大小以外的其他病灶特征（如厚度、结节、水肿、颜色和疼痛）的结果表明：与基线值相比，盐酸多柔比星脂质体组有显著的改善（P＜0.006）。对卡波氏肉瘤的皮肤和胃肠病灶，盐酸多柔比星脂质体组和BV组在基值的变化和体力状态方面的变化差异不显著。QOL中认知功能和穿衣困难两项与基值相比差异显著，盐酸多柔比星脂质体组优于BV组。
上述这些研究结果显示，盐酸多柔比星脂质体CD₄计数低（＜200CD4淋巴细胞/mm³）及有广泛皮肤黏膜内脏疾病的和与艾滋病相关的卡波氏肉瘤病人的治疗有效。与BV相比，盐酸多柔比星脂质体具有更好的顺应性和更高的治疗反应率。
2、目前国内尚未进行卡波氏肉瘤人群中本品与上市同类产品对比的临床有效性和多次给药安全性的试验。不推荐治疗期间本品与同类产品进行相互替代。
【药理毒理】
多柔比星抗肿瘤的确切机理尚不清楚。一般认为它具有抑制DNA、RNA和蛋白合成的细胞毒作用。这是由于这种蒽环类抗生素能嵌入DNA双螺旋的相邻碱基对之间，从而抑制其解链后再复制。
    用本品对动物进行多剂量给药的研究中所显示的毒性与人体长期滴注盐酸多柔比星的结果相近。本品是将盐酸多柔比星包封并隐匿于脂质体中，因而其毒性反应的程度有所不同。
    心脏毒性：兔的研究表明，使用本品的心脏毒性低于使用一般盐酸多柔比星制剂。
    皮肤毒性：在大鼠和犬进行的重复给药试验中，用相当于临床应用的剂量可见严重的皮肤炎症和溃疡形成。在犬的研究中，降低给药剂量或者延长给药间隔可减少这些损伤的发生率和减轻严重程度。在长期静脉滴注用药的病人中也可见近似的皮肤损害，如手掌-足底红斑性感觉迟钝。
    过敏反应：在犬的重复给药毒理研究中，给予脂质体（安慰剂）可见以下急性反应：低血压、粘膜苍白、流涎、呕吐和活动过多而后活动减少及嗜睡。犬使用本品和多柔比星可见相似但不很严重的反应，预给抗组胺药可以减轻低血压反应。然而这一反应并无生命危险，狗在停药后可迅速恢复正常。   
局部毒性：皮下耐受性试验显示本品与盐酸多柔比星相比，在发生药液外渗下所产生的局部刺激或损害较轻。
致突变性和致癌性：虽然本品尚未进行该方面研究，但本品的药理活性成份盐酸多柔比星具有致突变作用和致癌作用。脂质体（安慰剂）无致突变作用和致癌作用 。
生殖毒性：小鼠给予本品单剂量（36mg/kg）导致轻至中度的卵巢或睾丸萎缩。大鼠重复给药（≥0.25 mg/kg/天）会导致睾丸重量下降和精子减少。犬重复给药（1mg/kg/天）后观察到曲细精管弥散性变性和精子显著减少。
【药代动力学】 
国外上市盐酸多柔比星脂质体人体药代动力学研究文献
盐酸多柔比星脂质体（楷莱^®）在卡波氏肉瘤患者进行的药代动力学研究结果见下表3。在相同剂量下，盐酸多柔比星脂质体中绝大多数是以脂质体包裹形式存在的盐酸多柔比星（约占测得量的90%～95%），血药浓度和AUC值显著高于常规盐酸多柔比星制剂。在滴注给药后48～96小时，对卡波氏肉瘤和正常皮肤进行活组织检查：在接受20mg/m² 盐酸多柔比星脂质体的治疗病人中，给药48小时后卡波氏肉瘤中多柔比星总浓度（脂质体包裹和未包裹的）比正常皮肤均高19倍（范围3～53）。
表3. 楷莱^®在卡波氏肉瘤患者的药代动力学参数20mg/m²(n=23)，在滴注30分钟时测定

参数	平均值±标准差
血浆峰浓度*（μg/ml）	8.34±0.49
血浆清除率（L/h/m2）	0.041±0.004
分布容积（L/m2）	2.72±0.120
AUC(μg/ml.h)	590.00±58.7
λ1半衰期（小时）	5.2±1.4
λ2半衰期（小时）	55.0±4.8

国内本品在人体的药代动力学研究
本品进行了与进口产品（楷莱^®，以下简称参比药物）比较的人体药代动力学试验，采用两制剂两周期双交叉试验设计，给26例乳腺癌患者分别在两个周期各一次滴注50mg/m²，两次用药间隔1月。比较本品与参比药物的总多柔比星（包括包裹和未包裹的）、多柔比星游离药物的药动学参数，以及单次临床用药的安全性。研究结果如下表4、5.
表4. 26名乳腺癌患者单剂量静滴50mg/m²盐酸多柔比星脂质体注射液后血浆中总多柔比星药代动力学参数（T-试验制剂；R-参比制剂）

参数		Mean ± SD	Max～Min	Median
T1/2(h)	T	62.31±14.59	98.79～30.43	59.08
	R	61.57±14.26	102.49～42.61	60.18
Cmax（mg/L）	T	24.54±4.12	33.35～16.08	24.74
	R	24.95±4.1	34.15～19.6	24.07
CLz（L/h/m2）	T	0.02±0.01	0.04～0.01	0.02
	R	0.02±0.01	0.04～0.01	0.02
Vz（L/m2）	T	1.81±0.47	2.93～1.02	1.73
	R	1.8±0.58	2.94～0.82	1.81
AUC(0-265)（mg/L*h）	T	2414.18±610.86	3798.15～1238.78	2423.67
	R	2462.21±694.2	4335.94～1344.25	2302.75
AUC(0-∞)（mg/L*h）	T	2592.76±691.28	4113.41～1275.95	2592.39
	R	2624±750.81	4657.98～1390.45	2437.55

表5.26名乳腺癌患者单剂量静滴50 mg/m²盐酸多柔比星脂质体注射液后血浆中游离多柔比星药代动力学参数（T-试验制剂；R-参比制剂）*

		Mean ± SD	Max～Min	Median
Cmax（mg/L）	T	9.37±1.83	13.15～5.66	9.15
	R	9.78±2.45	13.63～4.93	10.18
Tmax （h）	T	105.31±32.51	145～25	121.00
	R	94.27±38.95	145～2	109.00
AUC(0-265)（mg/L*h）	T	1222.31±326.3	2060.42～660.23	1142.43
	R	1304.81±409.24	2254.41～661.12	1209.61
AUC(0-∞)（mg/L*h）	T	1428.53±469.42	2411.63～691.7	1313.69
	R	1472.65±506.85	2640.56～729.48	1364.28

*本研究中所采用检测方法尚未经过充分验证，不能肯定其是否能有效区分游离的和脂质体包裹形式的多柔比星，该结果可能不能反映体内包裹和未包裹多柔比星的真实浓度。
对本品和参比药物主要药代参数对数转换后进行方差分析，AUC及C_max经双向单侧t检验分析，本品与参比药物总各药代参数无统计学差异，在等效范围内。
 
本品动物药代动力学实验
给Beagle犬以20 mg·m^-2剂量分别滴注本品和参比药物，给药速度80 滴/分钟。检测血清中药物浓度，绘制药-时曲线。多因素方差分析显示，单周期平行实验设计单剂量静滴本品和参比药物，其主要药动学参数AUC、C_max和T_max药物间无显著差异（P＞0.05）。进一步单双侧t检验2种制剂符合生物等效的假设。
表6 Beagle犬静滴给药后测得主要药动学参数(n=6)

参数	单位	楷莱			本品
AUC0-t	mg·h·L -1	579.007	±	122.404	584.224	±	122.287
AUC0-∞	mg·h·L -1	579.780	±	123.622	584.304	±	122.261
MRT0-t	h	28.994	±	3.692	28.597	±	3.043
MRT0-∞	h	29.135	±	3.885	28.616	±	3.031
T1/2z	h	11.439	±	2.073	8.719	±	1.168
tmax	h	1.225	±	0.135	1.360	±	0.125
CLz/F	L·h-1·kg-1	0.036	±	0.007	0.036	±	0.008
Vz/F	L·kg-1	0.573	±	0.049	0.453	±	0.139
Cmax	mg·L-1	17.095	±	0.977	16.639	±	2.116

   
用荷瘤小鼠尾静脉注射本品和参比药物，剂量为20 mg·m^-2，给药容积为50 ml·m^-2。在给药1小时，5小时，24小时，48小时和72小时检测组织中药物浓度，结果见下表。将各时间点各组织中两种药物分布分别进行对比，经SPSS17.0计算，多因素方差分析受试制剂盐酸多柔比星脂质体注射液与参比制剂楷莱两种药物间无显著差异，经90%可信区间检验，均值差值均落在差分的90%可信区间内，两种制剂具有生物等效性。
表7 荷瘤小鼠药物不同时间点的组织分布（n=5）（μg/g组织）

组织	X±SD
	1小时		5小时		24小时		48小时		72小时
	本品	参比 药物	本品	参比 药物	本品	参比 药物	本品	参比 药物	本品	参比 药物
肝脏	20.60±8.81	27.16±3.14	46.57±8.68	41.31±3.49	18.58±10.55	18.32±13.66	13.29±2.08	13.63±3.16	9.81±3.37	14.13±9.05
肌肉	8.02±6.60	6.31±4.06	3.45±1.77	4.73±2.45	3.56±3.71	3.66±1.88	2.62±1.25	2.50±0.64	1.83±0.61	2.68±1.06
肾脏	35.15±15.14	33.59±5.51	24.84±3.80	23.92±2.88	36.04±7.68	22.88±8.33	38.94±5.99	29.11±6.54	24.10±11.66	20.79±10.88
瘤	0.39±0.19	0.53±0.20	0.68±0.33	0.76±0.23	1.59±0.54	1.61±1.15	2.18±0.37	2.03±1.35	1.39±0.54	1.49±0.55
小肠	0.90±0.64	0.52±0.09	0.82±0.21	0.82±0.42	1.15±0.43	1.15±0.51	0.66±0.20	0.79±0.35	0.49±0.16	0.41±0.15
脾脏	2.35±0.46	2.08±0.60	2.50±0.33	2.51±0.97	3.58±1.94	3.84±3.57	5.69±0.83	5.43±1.08	4.54±1.19	4.64±0.83
脂肪	0.40±0.17	0.47±0.49	0.36±0.23	0.55±0.31	0.30±0.08	0.21±0.08	0.30±0.31	0.16±0.13	0.44±0.07	0.09±0.02
胃	3.38±2.84	4.44±1.96	8.01±4.41	3.03±3.28	0.72±0.28	0.57±0.38	0.69±0.23	0.68±0.34	0.58±0.35	0.56±0.43
心脏	7.34±2.83	9.94±1.92	4.16±0.61	4.92±1.23	4.16±0.77	4.16±1.97	3.03±1.18	2.49±0.97	1.53±0.99	1.74±0.44
皮肤	0.39±0.13	1.63±0.94	1.65±1.59	1.19±0.41	2.54±0.93	1.71±0.64	3.34±3.50	2.15±0.89	1.66±0.54	1.38±1.01
卵巢	13.17±7.28	15.92±16.69	15.44±10.53	7.34±0.37	6.09±3.96	12.68±7.43	12.31±4.10	9.64±3.17	5.05±1.79	7.24±2.28
肺	0.47±0.06	0.48±0.07	0.47±0.27	0.62±0.14	0.56±0.12	0.32±0.06	0.31±0.06	0.46±0.16	0.44±0.14	0.46±0.19

【贮藏】
未开封的药瓶应密闭保存在2℃～8℃环境下，避免冷冻。
    本品用5%葡萄糖注射液稀释后供静脉滴注的药液应立即使用。稀释液不立即使用时应保存在2～8℃环境下，不超过24小时。
    药液未用完的药瓶应丢弃。
远离儿童放置。 
【包装】 10ml西林瓶装   1瓶/盒
【有效期】24个月
【执行标准】国家食品药品监督管理局标准YBH02522012
【批准文号】国药准字H20123273
【生产企业】
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